Oppdatering fra Haukeland om prosjektet på genetisk predisposisjon.

I det følgende kommer en oppdatering fra Haukeland Universitetssykehus om prosjektet på genetisk predisposisjon for ME/CFS.

Kort status for prosjektet om genetisk predisposisjon for ME/CFS

I en publisert studie er det vist en klar genetisk predisposisjon for ME (Albright og medarbeidere, 2011). Dette var  en populasjonsbasert studie der risiko for ME var 2.7 ganger høyere hos førstegradsslektninger av CFS pasienter, 2.3 ganger høyere hos andregradsslektninger, og 1.93 ganger høyere hos tredjegradsslektninger, sammenliknet med risiko for ME i den generelle befolkning.

Vår forskningsgruppe ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus, er de siste årene  blitt kontaktet av flere uavhengige familier med påfallende opphopning av ME som alle har ønsket at vi skulle gjøre nærmere analyser med tanke på kartlegging av genetisk disposisjon. Vi tror kartlegging  av genforandringer hos affiserte pasienter vil være et viktig steg videre i  forståelse av sykdomsmekanismene.

Vi har utført eksom-sekvensering fra både ME-syke og friske familiemedlemmer, der alle de kodende regioner i genomet, inkludert de flankerende intronregionene karakteriseres. Denne teknikken regnes som utprøvende diagnostikk/forskning og er ikke å betrakte som en full undersøkelse av alle genetiske varianter som finnes hos et menneske. I utgangspunktet vil vi kun besvare spørsmålet om hva som er den molekylærgenetiske disposisjon for ME sykdom hos våre pasienter. Eksomet som utgjør de kodende delene av gener inklusiv de flankerende intron-delene, utgjør cirka 1,5% av det totale DNA i en human celle, men omtrent 85% av alle kjente mutasjoner er likevel lokalisert i dette.

Vi tenker oss at noen familier kan ha genetiske varianter i immungener, som f.eks HLA-gener, der det er kjent at spesifikke HLA-typer samvarierer med ulike autoimmune sykdommer. HLA gener ved ME undersøkes i et spesifikt prosjekt ved OUS, ledet av Benedicte Lie, Marthe Viken og Torstein Egeland.

Ved Haukeland sykehus er vi mest opptatt av familier med betydelig opphopning av ME-sykdom, gjerne hos flere søsken med sykdomsdebut i relativt tidlig alder, gjerne med et relativt alvorlig sykdomsbilde, og helst med ME-sykdom i flere påfølgende generasjoner. Vi tror noen slike familier kan ha genetiske varianter direkte i ”effektorsystemet” for symptomene (der symptomene skapes), og der påvisning av slike varianter kan fortelle oss om sykdomsmekanismer.

Vi har gjennomført ferdig eksom-sekvensering fra til sammen 18 personer, fra to ulike familier med betydelig forekomst av ME-sykdom blant først og andregrads slektninger. Vi er i gang med analyser fra en tredje familie.

For de to familiene der vi har gjennomført eksom-sekvensering med påfølgende analyser, har vi flere aktuelle genvarianter som undersøkes videre.

Foreløpig har vi fokusert på en interessant genetisk variant (mutasjon) som alle de syke i en av familiene har, og som forekommer i cirka 2/1000 i en europeisk normalbefolkning. Varianten forekommer også i noen få av pasientene som er inkludert i de kliniske studiene våre. Vi fokuserer arbeidet mot denne varianten nå, og har tatt hudbiopsier (alle cellene hos de affiserte har jo den samme genvariant) for å dyrke cellekulturer og undersøke energiomsetning nærmere.

Vi har laget celler der mutasjonen er ”satt inn ” ved hjelp av gen-transfeksjon, og der vi kan ”skru opp” uttrykket av den muterte varianten betydelig, og se hvilke konsekvenser dette får for cellene.

Vi tror den varianten vi arbeider med nå kan være relevant for sykdommen, og data så langt passer godt inn i det arbeidet vi ellers utfører nå, for å kartlegge sykdomsmekanismene ved ME nærmere.

 

15.04.16

 

Øystein Fluge             Olav Mella                Ove Bruland